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CAR T细胞疗法在Sheba医院：Arnon Nagler教授讲座：第一部分
阿农·纳格勒教授（Arnon Nagler），医学博士，是谢巴血液肿瘤中心的主席，也是欧洲骨髓移植协会(ALWP)分子标志物小组委员会的联合主席。
这次讲座将围绕Sheba的学术CAR T细胞治疗项目及其经验展开。在过去的五年里，Sheba医院陪评为是全球十大顶级医院之一。特别重要的是，作为全球智能医院，其创新中心和致力于CAR T细胞研究的实验室。CAR T细胞治疗的发展历时约30年，从概念发展到目前临床上可用的商业产品。这种疗法的起源可以追溯到干细胞移植。目前，CAR T细胞通常在移植部门内部生产和使用，患者在此接受治疗。
六种商业 CAR T 细胞疗法
目前，有六种商业 CAR T 细胞疗法获得了美国食品及药物管理局（FDA）的批准。其中四种产品均基于 CD19 抗体，指定用于治疗淋巴瘤，其余两种用于治疗骨髓瘤。商业 CAR T 细胞疗法面临着诸多挑战。最主要的问题是可及性和可负担性。此外，白细胞清除过程与患者接受 CAR T 细胞疗法的时间通常相差三周。在此期间，大多数患者需要进行桥接治疗。有趣的是，桥接疗法的必要性与 CAR T 细胞治疗的反应率之间存在明显的相关性。在需要桥接疗法的病例中，CAR T 细胞疗法的反应效果往往较差。与此相反，内部或护理点学术CAR T细胞项目（如Sheba的项目）大大缩短了患者从白细胞分离到接受CAR T细胞治疗之间的时间。在这种情况下，患者通常能在 10 或 11 天内接受 CAR T 细胞治疗。
舍巴SHEBA的护理点--静脉到静脉解决方案
讨论将表明，对于许多病例，大多数患者不需要过渡治疗。在谢巴，有三个项目致力于内部临床点的学术性CAR T细胞治疗。第一个项目始于2016年，专注于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）。此后，该项目于2017年扩展至成人。值得注意的是，该项目中的大多数患者被诊断患有淋巴瘤。谢巴在2021年11月启动了另一个项目，专门针对多发性骨髓瘤。这个特定项目围绕抗B细胞成熟抗原进行。此外，谢巴还在进行一个专门针对急性髓细胞性白血病（AML）的特定类型 - 携带A21易位并表达CD19的病例 - 的独特小规模临床试验。在这个专项计划下，已经治疗了六名患者，使其成为一个非常独特的倡议。
欧洲最大的CAR-T中心
来自欧洲骨髓移植组织(EBMT)的数据显示了谢巴的高活动水平。这在数据表示中通过圆圈的相对大小体现出来，直接与中心的活动水平相关。
2023 年 SHEBA CAR T 学术成果
截至2023年5月，共有258名患者在谢巴接受了治疗，其中包括189名成人和69名儿童患者。其中189名患者被诊断患有淋巴系恶性肿瘤，除了六名被诊断患有急性髓细胞性白血病（AML）的患者。谢巴去年发表的众多出版物中的一篇评论强调了他们院内学术CAR T细胞治疗的优势。这些优势包括为大多数患者提供更多的可及性和负担能力，使其成为一个更具成本效益的选择。此外，治疗通常在11天内施用，有效消除了对过渡治疗的需要。从理论上讲，这可能导致改善患者的结果。
CAR-T治疗统计数据
谢巴医疗中心关于CAR T细胞疗法的经验显示，患者通常处于疾病的晚期阶段。大约50%的患者表现出对治疗的难治性或抗药性，其中大多数处于第四阶段。这些患者通常接受过超过三线的治疗，表明他们是其他治疗无法治愈的高级群体。这些患者中有相当一部分经历了毒性反应。CAR T细胞疗法有两种不同的毒性形式。除了移植化疗的常规毒性，如降低的血细胞计数和感染外，CAR T细胞疗法的独特并发症包括细胞因子释放综合征和神经症状。只有12-15%的患者表现出较高等级的毒性（3至4级），需要干预措施，如托珠单抗或类固醇。观察整体反应率，大约70%的患者对疗法有反应，其中一半达到完全缓解，另一半表现为部分缓解。在在SHEBA与美国Sloan Kettering斯隆凯特林合作的研究中，检查了39名患者，其中15人在接受CAR T细胞疗法后进行了异基因移植。这些患者中有6人在CAR T细胞疗法完全缓解后进行了异基因移植，其余则是因为部分缓解。总之，大约30%的患者可能通过异基因移植治愈或有积极反应。
总结来说，针对弥漫大B细胞淋巴瘤患者的现场CAR T细胞疗法提供了几个优势。观察到大约70%的患者对疗法有反应，其中大约40%达到完全缓解。这些发现与其他研究的结果一致。这里讨论的结果反映了四到五年的长期结果。
异基因移植后的CAR-T
在部分反应（PR）的背景下，观察到一些患者在接受CAR T细胞疗法后的前三个月内从PR转变为完全反应（CR）。因此，如果考虑将异基因移植作为CAR T细胞疗法失败或部分反应的补救疗法，理想情况下应在施用CAR T细胞疗法后三个月安排。
滤泡淋巴瘤（Follicular lymphoma）的CAR-T
对于滤泡淋巴瘤，已批准了三种商业产品。在一项涉及26名晚期患者的研究中（其特征包括大约70%的PO 24和其他晚期病例特征），结果非常出色，完全缓解率达到88%。这对于晚期复发性滤泡淋巴瘤患者来说是前所未有的。虽然疾病状态是相关的，但无淋巴瘤生存时间、反应和总生存率都很有希望。与三种其他商业产品的谢巴队列进行比较发现，患者同样或更晚期，但所达到的结果与商业研究中的类似。可能观察到了稍微更多的血液毒性。研究得出结论，对于高风险复发性耐药性滤泡淋巴瘤患者，现场CAR T细胞疗法诱导了高完全缓解率和可接受的安全性。
里氏综合征（Richter Lymphoma）的CAR T
里氏转化代表滤泡淋巴瘤的严重表现。鉴于其毁灭性质，除了异基因移植外，它通常是不可治愈的。然而，考虑到大多数患者的高龄，移植结果仍不令人满意。在一项涉及12名患者的初步研究中，有六名对治疗有反应。在未反应的患者中，两人去世。在最初的反应之后，三名患者复发，其中两人接受了移植，一人去世。CAR T细胞在里氏综合征中的疗效仍是一个讨论话题。来自美国安德森（MD Anderson）和其他来源的新数据表明，将伊布替尼与CAR T细胞疗法结合用于里氏转化可能会改善结果。
儿童CAR-T
到2023年7月为止，SHEBA的团队有幸治疗了总共21名儿童患者。虽然现在还为时过早，但我们对这些治疗的初步发现确实充满希望。在这21例中，我们不幸观察到了四例复发。然而，值得注意的是，这些复发中只有一例涉及CD19抗原阴性情况。我们认为这证明了我们方法的有效性，尽管我们必须牢记这确实是一个数量游戏。
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以色列医疗水平：在医学、医药的研发、创新方面，以色列长期保持世界领先地位，被视为全球寻求医疗解决方案的主要目的地之一。众多的以色列高级医学专家经常参与并推出国际前沿的治疗方法。全球知名的医疗机构如美国的MD安德森癌症中心和约翰霍普金斯大学都与以色列癌症中心频繁合作，共同进行尖端的癌症研究，以探索更为创新和有效的治疗方法。值得注意的是，尽管美国食品和药物管理局(FDA)审批新的医疗设备或概念平均需要3至7年，而新药品更需长达12年，但在以色列，许多创新的治疗方案和药物往往能够比在美国更早地提供给患者。
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